Лечение вторичного гиперпаратиреоза на додиализных стадиях ХБП

Синдром минерально-костных нарушений при ХБП
Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder
(KDIGO, 2009)

Системное нарушение минерального и костного метаболизма в результате ХБП, манифестирующее следующими проявлениями (одним или их комбинацией):

Нарушениями метаболизма кальция, фосфора и витамина Д

Нарушениями скорости костного обмена, минерализации, объема, роста и прочности костной ткани

Кальцификацией сосудов или других мягких тканей

План

Взаимоотношения ранних маркеров МНК при ХБП

Ранние маркеры МКН при ХБП и поражение сосудов

Лечение вторичного гиперпаратиреоза на додиализных стадиях

Главный вопрос:
есть ли возможность предотвращения прогрессирования синдрома МКН при ХБП?

Мы традиционно рассматриваем данную проблему на тех стадиях, когда синдром МКН при ХБП находится на этапе ярких клинических проявлений, большинство из которых необратимы

Взаимоотношения маркеров МКН при ХБП (до развития вторичного гиперпаратиреоза)

Основные маркеры ранних стадий синдрома МКН при ХБП

FGF-23

Фактор Клота

Витамин Д

Семья FGF

Изменения уровня фосфора сыворотки, фосфатурии и щелочной фосфатазы при длительном действии FGF 23

Рецепторы FGF23 в почечных канальцах и фосфатурия

FGF 23 регулирует экспрессию 2типа натрий-фосфатных ко-транспортеров (NaPi-2a and NaPi-2c)

Введение FGF 23 снижает активность 1α гидроксилазы и повышает активность 24 гидроксилазы у мышей

FGF23 понижает ПТГ и мРНК ПТГ in vivo, что на определенном этапе может уравновешивать стимулирующее действие дефицита вит. Д на ПЩЖ

Сродство к рецепторам у FGF 23 низкое

Клото – ко-рецептор FGF23

Снижение экспресии фактора Клото в почечных канальцах

Дефицит Клота при ХБП и FGF-23

Повышается уровень FGF-23

Несмотря на повышение FGF-23 гиперфосфатемия не компенсируется

Действие FGF-23 на метаболизм витамина Д, супрессию ПТГ – реализуется неадекватно степени повышения FGF-23

Сверхвысокая концентрация FGF-23 ( в 1000 раз) и появление «токсических» эффектов на миокард и сосуды

ХБП – состояние стагнации метаболизма вит Д: как продукции, так и катаболизма

Механизмы снижения доступности вит. Д при ХБП

Дефицит поступления (образования) - снижение УФ экспозиции и поступления с пищей из-за диетических ограничений

Снижение образования в коже на фоне уремии

Снижение образования активной формы (повышение FGF-23)

Повышение разрушения (повышение FGF-23)

Повышение выведения почками на фоне протеинурии

Снижение реабсорбции в почечных канальцах

Риск смерти и уровень 25-гидроксивитамина Д в общей популяции (n=13331, длительность наблюдения до 12 лет)

Назначение активаторов рецепторов к вит Д увеличивает экскрецию фосфора и повышает концентрацию растворимого фактора Клота в сыворотке но не изменяет его экспрессию в почках

Снижение фактора Клото, кальцитриола, повышение FGF -23 на ранних стадиях ХБП, повышение фосфатов и ПТГ на более поздних

Ранние маркеры МКН при ХБП и поражение сосудов

Уровень кальцитриола и кальцификация сосудов у детей получающих диализ

Экспозиция культуры гладкомышечных клеток в сыворотке больных с ХБП приводит к значимому снижению фактора Клото и рецепторов 1 и 3 типа к FGF-23 через 72 часа

Восстановление фактора Клота и рецепторов 1 типа к FGF-23 на фоне лечения вит Д в культурах гладкомышечных клеток

Взаимоотношения вит Д, РААС, фактора Клота и FGF-23 у здоровых и пациентов с ХБП

Эффекты, последствия и цели коррекции дефицита вит. Д у больных ХБП

Выводы

Ранние стадии МКН при ХБП характеризуются снижением фактора Клота, повышением FGF-23 и снижением Вит. Д

Их взаимоотношения очень важны поскольку они определяют начало необратимых изменений связанных с синдромом МКН кальцификацию сосудов задолго до появления гиперпаратиреоза и гиперфосфатемии

Основные этапы развития синдрома МКН и гиперпаратиреоза

Снижение клиренса фосфатов, снижение фактора Клота и активация фосфатурических механизмов (ранние стадии ХБП)

Декомпенсация фосфатурических механизмов – повышение фосфора и паратгормона (СКФ 30-45 мл/мин)

Хроническая стимуляция ПЩЖ и развитие субрефрактерного гиперпаратиреоза к кальцию и вит. Д

Развитие абсолютно рефрактерного гиперпаратиреоза

Механизмы патогенеза МКН и нормализации фосфатов на ранних стадиях ХБП

Лечение – этап компенсации

Цель: профилактика кальциноза и гиперпаратиреоза

Задачи: уменьшить поступление фосфатов, компенсация дефицита вит. Д

Методы: диета, назначение вит. Д

Контроль: уровень фосфора, кальция, кальцидиола, в идеале – FGF23

Повышенное содержание фосфатов в диете ассоциируется с повышением FGF-23
(в общей популяции, n=1261)

Диета и FGF-23

У добровольцев без ХБП снижение фосфора в диете понижает FGF-23

У пациентов с ХБП диета со снижением фосфатов до 750 мг/сут не приводила к значимому снижению

Назначение пациентам с ХБП диеты с высоким уровнем фосфатов (1500 мг/сут) приводило к повышению

Вегетарианская диета у пациентов с ХБП снижала FGF-23 из-за более низкой биодоступности фосфатов

Вегетарианская диета по сравнению с мясной при равном содержании фосфора на приводит к снижению фосфора и
FGF-23 (3-4 стадия ХБП, n=9)

Преобладает действие факторов, стимулирующих ПЩЖ, этап декомпенсации

Лечение – этап декомпенсации:
гиперпаратиреоза и гиперфосфатемии

Цель: коррекция гиперфосфатемии, профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза

Задачи: уменьшить поступление фосфатов, снизить уровень ПТГ

Методы: диета, фосфатбиндеры, назначение вит. Д, аналогов вит. Д, стимуляторов рецепторов к вит. Д

Контроль: уровень фосфора, кальция, ПТГ

Назначение фосфатбиндеров на преддиализных стадиях ХБП

Действительно снижает экскрецию фосфора с мочой

Может снижать уровень FGF 23

Способствует снижению положительного баланса фосфатов, а значит и вероятности отложения в сосудах

Диета в большинстве случаев - адекватная альтернатива

Неблагоприятные эффекты назначения фосфатбиндеров

Мы не знаем насколько уровень FGF-23 определяется балансом фосфатов, поскольку есть данные об отсутствии эффекта от назначения фосфатбиндеров

Куда направится эта пара?

Номенклатура витамина Д
(KDIGO Work Group, 2009 )

Витамин Д – это холекальциферол (Д3) поступает с пищей и синтезируется в коже под влиянием УФ и/или эргокальциферол (Д2) поступает с пищей

25-гидроксивитамин Д - это 25-гидроксилированные метаболиты витамина Д – эркальцидол или кальцидол (25(OH)D) - период полувыведения 15 дней

Кальцитриол – это 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25(OH)2D3) период полувыведения 4-7 часов.

Аналоги витамина Д, представляют дериваты витамина Д2 и Д3 (doxercalciferol, paricalcitol, alfacalcidol, falecalcitriol, and 22-oxacalcitriol)

В связи с особенностями препарата Парикальцитол был переведен из группы «Витамина Д и аналоги» в группу «Препараты для лечения ВГПТ»

Оценка эквивалентных доз парикальцитола и кальцитриола по влиянию на иПТГ и ионизированный кальций

Модель выбора препаратов витамина Д

Преобладание факторов стимулирующих ПЩЖ на фоне снижения ее чувствительности к супрессорам

Парикальцитол в капсулах эффективно снижает ПТГ у пациентов с 3-4 стадией ХБП, без значимого повышения кальция и фосфора
(Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований n=220)

Парикальцитол эффективен у пациентов, резистентных к альфакальцидолу

Заключение

Коррекция МКН при ХБП должна начинаться до появления признаков вторичного гиперпаратиреоза

Диета имеет главное значение для коррекции поступления фосфатов, назначение фосфатбиндеров является вынужденной мерой

Следует различать состояние дефицита вит Д и необходимость его назначения с лечебной целью

Назначение вит Д с лечебной целью (коррекция гиперпаратиреоза, нефропротекция) требует выбора препарата с максимальным терапевтическим окном в отношении риска гиперкальциемии

Автор: Ряснянский В.Ю.

Кафедра внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова