Авастин

Уникальный код РЛС: 122880
Латинское название: Avastin®
Действующее вещество (ДВ): Бевацизумаб* (Bevacizumab*)
Номер госрегистрации: ЛС-000533, 17.03.2009 от Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. [Швейцария]
Фармгруппа (ФГ): Противоопухолевые средства моноклональные антитела
Синонимы фармгрупп
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ): L01XC07 Бевацизумаб
Нозологическая классификация (МКБ-10): C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки , C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения , C20 Злокачественное новообразование прямой кишки , C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого , C50 Злокачественные новообразования молочной железы , C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки , C79.0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок
Синонимы заболеваний по МКБ-10
Срок годности: 2 года.
Условия хранения: В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать)
Нормативный документ: 42-13604-05
Код EAN: 4601907000900
Описание от Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. [Швейцария]
Состав и форма выпуска.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
1 фл.
бевацизумаб
100 мг

400 мг
вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат; динатрия фосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций

во флаконах по 4 или 16 мл, в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы.
Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Фармакологическое действие.
Противоопухолевое.

Фармакокинетика.
Изучалась фармакокинетика Авастина® в различных дозах (0,1–10 мг/кг каждую неделю; 3–20 мг/кг каждые 2 или 3 нед; 5 мг/кг каждые 2 нед или 15 мг/кг каждые 3 нед ) у пациентов с различными сóлидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение Авастина® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения (Vс) и длительным T1/2, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2–3 нед.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

Распределение. Объем распределения (Vс) составляет 2,66 и 3,25 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. После коррекции дозы с учетом веса у мужчин Vс на 22% больше, чем у женщин.

Метаболизм. После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG.

Выведение. Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0,207 л/сут — у женщин и 0,262 л/сут — у мужчин. Объем распределения и клиренс соответствуют начальному T1/2 (1,4 дня) и конечному T1/2 (20 и 19 дней у женщин и мужчин, соответственно). Этот T1/2 соответствует заключительному T1/2 человеческого эндогенного IgG, который составляет 18–23 дня.

После коррекции с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 26% выше, чем у женщин. У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (≥484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания) клиренс бевацизумаба, примерно, на 20% выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Фармакодинамика.
Авастин® (бевацизумаб) — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) и нейтрализует его. Авастин® ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Клиническая фармакология.
Метастатический колоректальный рак

Авастин® в комбинации с иринотеканом, фторурацилом и лейковорином (ИФЛ) в качестве первой линии терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком статистически значимо увеличивает общий период выживания во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания. Добавление Авастина® к химиотерапии ИФЛ увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания, общую частоту ответа на лечение и продолжительность ответа на лечение.

При назначении Авастина® (5 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с фторурацилом (ФУ) и лейковорином (ЛВ) (ФУ/ЛВ) в качестве первой линии терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом отмечены: более высокая частота объективного ответа на лечение, статистически значимое увеличение периода выживания без прогрессирования и тенденция к увеличению периода выживания по сравнению с назначением только химиотерапии ФУ/ЛВ.

При назначении Авастина® (7,5 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с капецитабином перорально и оксалиплатином в/в (XELOX) или при назначении Авастина® (5 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с лейковорином и фторурацилом болюсно, а затем фторурацилом инфузионно, и оксалиплатином в/в (FOLFOX-4) отмечено статистически значимое увеличение периода выживания без прогрессирования по сравнению с назначением только химиотерапии.

При назначении Авастина® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с лейковорином и фторурацилом болюсно, а затем фторурацилом инфузионно, и оксалиплатином в/в (FOLFOX-4) пациентам, ранее получавшим терапию (вторая линия терапии), с распространенным колоректальным раком отмечено статистически значимое увеличение общей выживаемости, выживания без прогрессирования и более высокая частота объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы

Авастин® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с паклитакселом в качестве первой линии терапии у пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Авастин® (15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (карбоплатин и паклитаксел в/в) в качестве первой линии терапии у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого статистически значимо увеличивает общую выживаемость, период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Авастин® (7,5 или 15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (цисплатин и гемцитабин в/в) в качестве первой линии терапии у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Авастин® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с интерфероном альфа-2а (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в качестве первой линии терапии у пациентов с распространенным и/или метастатическим почечноклеточным раком статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только интерферона альфа-2а.

Показания.
● метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;

● местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом;

● распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;

● распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Противопоказания.
● повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;

● метастатическое поражение ЦНС;

● беременность;

● период кормления грудью;

● детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

● почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

● артериальная гипертензия;

● артериальная тромбоэмболия в анамнезе;

● возраст старше 65 лет;

● при заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, желудочно-кишечной перфорации;

● клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе;

● нейтропения;

● венозная тромбоэмболия;

● протеинурия;

● врожденный геморрагический диатез;

● приобретенная коагулопатия;

● прием высоких доз антикоагулянтов;

● синдром обратимой поздней энцефалопатии.

Побочные действия.
Наиболее серьезные побочные действия: перфорации ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

У пациентов, получавших Авастин®, наиболее часто наблюдаются: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Побочные реакции любой степени тяжести, встречающиеся у пациентов, получавших только Авастин® или комбинированное лечение с химиотерапией

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечение.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника, тошнота, рвота.

Со стороны органов дыхания: легочная тромбоэмболия, гипоксия, носовое кровотечение, одышка, ринит.

Со стороны кожи: ладонно-подошвенный синдром, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.

Со стороны нервной системы: извращение вкуса, анорексия, синкопе, инсульт, головная боль, сонливость, периферическая сенсорная нейропатия.

Со стороны системы зрения: нарушение зрительной функции.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекция мочевыводящих путей, протеинурия.

Местные реакции: боль в месте введения препарата.

Прочие: астения, повышенная усталость, заторможенность, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, боли различной локализации, повышение температуры тела, вагинальное кровотечение, дегидратация.

Нарушения со стороны лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести в соответствии с критериями Национального института рака (NCI-CTC), наблюдавшиеся у пациентов, получавших Авастин с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение ПВ, увеличение МНО.

Постмаркетинговое наблюдение

Очень редко — перфорация носовой перегородки; гипертензивная энцефалопатия, в некоторых случаях с летальным исходом.

Редко — синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, артериальную гипертензию.

Легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна).

Часто — дисфония.

Взаимодействие.
Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику Авастина®

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на распределение Авастина® при совместном с химиотерапией применении. Клиренс Авастина не отличался у пациентов, получавших только Авастин®, и у пациентов, получавших Авастин® в комбинации с ИФЛ (в болюсном режиме). Влияние других химиотерапевтических препаратов (ФУ-ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин или доксорубицин) на клиренс Авастина® считается клинически не значимым.

Влияние Авастина® на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Авастин® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.

Достоверных данных о влиянии Авастина® на фармакокинетику гемцитабина нет.

При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и Авастина® увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

При применении Авастина® (10 мг/кг, 1 раз в 2 нед) в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность Авастина® в комбинации с лучевой терапией не установлена.

Авастин® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Способ применения и дозы.
Только в/в (капельно); вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Авастин® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество Авастина® разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4–16,5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Авастин® следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

В качестве терапии первой линии: 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг один раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.

В качестве терапии второй линии: 10 мг/кг один раз в 2 нед или 15 мг/кг один раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином® следует прекратить.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ): 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином® следует прекратить.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого. Авастин® назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее прием Авастина® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином® следует прекратить.

Рекомендуемые дозы:

- 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;

- 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак. 10 мг/кг один раз в 2 нед в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином® следует прекратить.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети и подростки. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Инструкция по применению, обращению и уничтожению

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.

Авастин® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то ответственность за время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 ч при температуре от 2 до 30 °C в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Передозировка.
Симптомы: при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 нед в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений .

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

Особые указания.
Лечение Авастином® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в т.ч. и фатальные. Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом Авастина® не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении Авастином® пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение Авастином® следует прекратить.

Авастин® может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием Авастина® так же необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

У пациентов, получавших Авастин®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД.

У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию Авастином® до достижения нормализации АД. Нормализация АД достигается с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и БКК. Прием Авастина® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы Авастина®. До начала и во время терапии Авастином® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек. У пациентов, получающих Авастин®, протеинурия 4-й степени (нефротический синдром) возникала редко. При развитии протеинурии 4-й степени Авастин® необходимо отменить.

У пациентов, получающих Авастин®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно, связанных с опухолью. Авастин® следует отменить при возникновении кровотечения 3-й или 4-й степени тяжести.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением Авастина® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3-й степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза.

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получающие Авастин®, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях, фатальных легочных кровотечений/кровохарканья. Пациенты, имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови) в анамнезе, не должны получать Авастин®. Прием противоревматических/ противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом статистически достоверная связь этих симптомов с развитием кровотечений доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом).

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

У 20–40% пациентов наблюдались слизисто-кожные кровотечения. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения, не превышающие 1-ю степень тяжести, продолжительностью менее 5 мин. Носовые кровотечения прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения Авастином®. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

При терапии Авастином® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше, чем при назначении только химиотерапии. При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию Авастином® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастином®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Во время лечения Авастином® имеется повышенный риск венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Терапию Авастином® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4-я степень тяжести), а при степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг.

При терапии Авастином® зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить Авастин®. Безопасность повторного назначения Авастина® у таких пациентов не установлена.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксичная терапия. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшая терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении Авастина® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.

При терапии Авастином® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком, реже при других локализациях опухоли. Редко зарегистрированы случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 мес терапии Авастином®, но может возникать как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию Авастином® при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4-й степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене Авастина® решается индивидуально.

При терапии Авастином® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

При назначении Авастина® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3–4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением Авастина®, у пожилых пациентов не отмечено.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Авастином® и, как минимум, в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется, как минимум, в течение 6 мес после окончания терапии Авастином®.