Лечение хронических гепатитов у больных ХБП на диализной стадии

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) – синдром прогрессирующего снижения экскреторной функции почек, обусловленный уменьшением массы действующих нефронов, характеризующийся нарушением параметров гомеостаза, регулируемых почками

Печень и почки функционально взаимосвязанны;

Антитоксическая функция печени и выделительная функция почек являются физиологическими процессами, дополняющими друг друга;

При хронической почечной недостаточности нарушены иммунный статус, барьерная функция печени, белковый, жировой и углеводный обмен;

У больных ХПН возможны различные варианты поражения печени - от "здорового" носительства вируса до острого или хронического течения заболевания.

Причины заболевания печени у больных на гемодиализе обусловлены

Вирусной инфекцией – заражение вирусами гепатита А, В, С, D, Е, TTV, G, герпетической группы (герпес симплекс, герпес зостер), Эпштейна-Барр, цитомегаловирус;

Воздействием лекарств;

Токсическим поражением - дезинфектанты, используемые для стерилизации диализного оборудования.

Возможные пути инфицирования вирусами парентеральных гепатитов в условиях заместительной почечной терапии

Гемотрансфузии;

Нозокомиальный (внутрибольничный);

При пересадке почки с трансплантатом от инфицированного донора.

Инфузионная терапия, гемотрансфузии, контакт с аппаратами искусственной почки;

Пациенты в конце инкубационного или в преджелтушным периоде острого вирусного гепатита;

Лица с ХПН на начальном этапе лечения гемодиализом инфицированы после трансплантации почки.

У реципиентов почечного трансплантата способность к продукции HBsAb, имеющая основное значение для элиминации вируса, практически отсутствует.

Факторы, предрасполагающие к развитию вирусных гепатитов в условиях лечения ПГД

Повторные пункции крупных кровеносных сосудов (подключичный катетер, артерио-венозная фистула);

Микроповреждения кожи;

Загрязнение кровью инструментария и поверхностей предметов в отделении гемодиализа;

Состояние иммунодефицита у больных с уремией.

Особенности инфекционного процесса у больных ХПН на гемодиализе

В процессе поражения печени у больных ХПН важное место отводится:

вирусным факторам патогенности,

факторам иммунного ответа макроорганизмана,

вирусным антигенам и антигенным детерминантам отдельных структур макроорганизма;

нарушению гуморального и клеточного иммунитета вплоть до общего угнетения специфического иммунного ответа.

Важное влияние на обменные процессы оказывают уремические токсины

(Fabrizio Fabrizi F Fred Poordad Paul Martin 2002).

Распространенность вирусного гепатита в центрах хронического гемодиализа

В Европе заболеваемость вирусным гепатитом в центрах хронического гемодиализа составляет 8-9 %;

Отделение гемодиализа считается инфицированным, если в нем в течение года зарегистрировано не менее 2 случаев инфекционных заболеваний;

У больных с почечной недостаточностью на перитонеальным диализе риск передачи инфекции является низким.

Структура больных вирусным гепатитом на гемодиализе г. Санкт-Петербурга, 2012г. n=1492

Вирусный гепатит В у пациентов хронического гемодиализа

Является одной из главных проблем у пациентов хронического гемодиализа;

Несмотря на большие достижения в вакцинации против ВГВ, усиление контроля за донорской кровью, заболеваемость вирусным гепатитом в центрах хронического гемодиализа остается высокой;

В европейских странах HВsAg выявляется в 0,4-6,1 % случаев, в Центральной Америке и странах Азии – 20-30 %.

Инфицирования вирусом гепатита В больным на программном диализе

Риск хронического носительства вируса составляет 1,5-2 % от числа инфицированных, что объясняется:

влиянием уремических токсинов на корпоративный метаболизм;

изменением иммунного статуса;

У 19,4-29 % пациентов, перенесших острый гепатит В, развивается хроническая форма заболевания.

Инфицирования вирусом гепатита С больным на программном диализе

В настоящее время риск передачи вируса через препараты крови значительно снизился в результате своевременного обследования донорской крови на HCVAb;

У пациентов на гемодиализе растет инфицирование HCV, отмечается увеличение числа HCVAb-положительных пациентов инфицированных нозокомиальным путем;

Для большинства европейских государств вспышки ОВГС в отделениях гемодиализа ассоциированы с HCV субтипа lb;

В России число HCV-инфицированных в центрах гемодиализа достигает 20 %;

У медперсонала центров гемодиализа частота обнаружения антител к HCV в 3 раза выше, чем у доноров.

Характер распределения генотипов HCV у больных, получающих лечение в центрах гемодиализа

Особенности течения вирусных гепатитов у больных ХПН на гемодиализе

У больных с уремией до 30 % возрастает риск хронического носительства вируса;

Больные подвержены более частым и тяжело протекающим инфекциям;

Половина инфицированных в диализных центрах, становятся бессимптомными носителями HBsAg;

Мужчины более склонны к развитию вирусного носительства (гены, ответственные за образование антител, локализуются в Х-хромосоме);

У 10-15 % больных с персистирующей HBV-инфекцией происходит спонтанная сероконверсия с первоначальным исчезновением из циркуляции ДНК-HBV, HBeAg и появлением анти-НВе.

Вирусный гепатит В

В настоящее время открыто восемь генотипов (А-Н) НВV-инфекции.

Частота генотипов в США: А-35%, В-22%, С-31%, D-10%, Е-G-2%. В России наблюдается преимущественно генотип D.

Установлена связь генотипов НВV с прогрессированием процесса и эффективностью терапии интерфероном;

Выделяют 4 стадии течения хронической НВV – инфекции: иммунной толерантности,

иммунного клиренса,

иммунного контроля,

реактивации

три клинико-серологических варианта заболевания: хронический НBеАg – позитивный гепатит,

хронический НВeAg– негативный гепатити,

«неактивное» носительство НВsАg.

Особенностями клинического течения НВV-инфекции у больных на гемодиализе

Легкое, безжелтушное или субклиническое течение;

Склонность к «носительству» вируса;

Отсутствие влияния носительства вируса на летальность и отдаленную выживаемость;

Манифестные формы ВГВ характеризуются отсутствием продромального периода, выраженными проявлениями холестатического синдрома, диспепсическими проявлениями, гепатоспленомегалией.

Особенности течения НСV-инфекции у больных программным диализом

Пациенты гемодиализа продуцируют антитела в крайне низком титре;

При ХПН происходит выраженное угнетение иммунитета, чем можно объяснись выявление HCV RNA при отсутствии HCVAb;

У трети больных ВГС на фоне HCV RNA в сыворотке крови отмечаются нормальные показатели трансаминаз;

Использование общепринятых диагностических серологических тестов мало информативно. О наличии HCV можно судить на основании обнаружения HCV RNA сыворотке крови;

HCV RNA (с помощью полимеразнои цепной реакции) целесообразно определять даже при нормальном уровне трансаминаз и отсутствии HCVAb в сыворотке.

Особенности ВГС у больных в терминальной стадии ХПН

Легкое течение ВГС обусловлено прохождением вируса через мембрану диализатора, в результате чего после проведения диализа снижается вирусная нагрузка;

Вирусные частицы ГС разрушаются во время процедуры гемодиализа или поглощаются поверхностями мембран под давлением диализной жидкости;

У лиц программного гемодиализа имеет место тенденция к проградиентному течению ВГС в 79-92 % случаев;

У 50 % пациентов ВГС с ХПН при гистологическом исследовании печени выявляется гепатит с выраженной активностью;

Больные вирусным гепатитом на гемодиализе, обладают высочайшим риском трансформации в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

НСV-инфекция у больных на программным диализе

Инфицирование HCV вызывает желтушные и бесжелтушные формы гепатитов;

Для желтушных форм ОГС характерно:

легкое течение;

инкубационный период длится в среднем 45,8 дня;

дительность продромы 10,7 дня (от 1 до 32 дней);

основные симптомы продромы - слабость, анорексия, кожный зуд, артралгии, тошнота, рвота, дискомфорт в животе;

волнообразное течение.

HCVAb появляются в интервале 1-6 мес от начала желтушного периода, при безжелтушной форме ОГС к концу 1-го месяца от начала гипераминотрансфераземии.

Перегрузка печени железом у больных НСV-инфекцией при лечении гемодиализом может быть вызвана гемотрансфузиями и гемолизом

ЛАБОРАТОРНО-инструментальные ПРИЗНАКИ СИНДРОМА ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ ПЕЧЕНИ

1. Повышение уровня сывороточного ферритина

2. Увеличение насыщения трансферрина железом

более 45 %

3. Повышенное содержание уровня железа (гемосидерина) в ткани печени (окраска по ПЕРЛСУ)

4. МЯР

5. Повышение печеночного индекса железа (ПИЖ)

более 1,9

Fe печени (мкмоль/сухого вещества)

ПИЖ = ---------------------------------------------------------------

Возраст (годы)

Уровень железа в сыворотке не может характеризовать синдром перегрузки

Особенности ведения больных, находящихся на программным гемодиализе

Вновь поступающих на диализ больным необходимо определять наличие в крови HBsAg, HBcAb-IgM и IgG, HCV-Ab (HCV RNA);

Ежемесячное мониторирование активности аминотрансфераз, исследование на наличие HBsAg и HCV-Ab (HCV RNA) 1 раз в 2 мес;

Характерные биохимические сдвиги на протяжении 12 мес. и более, являются показанием для проведения биопсии печени с целью верификации этиологии, характера и степени ее поражения.

Особенности лечения больных вирусным гепатитом на гемодиализе

Цель лечения - подавление инфекционного процесса, предотвращение развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы;

Больных почечной недостаточностью, являющихся носителями вируса целесообразно переводить на перитонеальный диализ;

При тяжелом течения ВГ с развитием энцефалопатии у больных на гемодиализе значительно расширяются возможности для применения способов экстракорпоральной гемокоррекции;

Гемодиализ хорошо комбинируется с гемосорбцией, плазмаферезом, плазмосорбцией, гемоксигенацией;

При развитии критических состояний целесообразно проводить продолжительную гемофильтрацию или гемодиафильтрацию, что обеспечивает детоксикацию, стабилизацию гемодинамики и водно-электролитного баланса;

Госпитализация по показаниям осуществляется в терапевтический или инфекционный стационар, в котором имеется условия для проведения диализа.

Лечение больных вирусными гепатитами на диализе

Потребление жидкости увеличивают только лицам, у которых имеется остаточный диурез и нарастание массы тела в междиализный период не превышает 1-1,5 кг;

Для нормализации водного баланса при ультрафильтрации во время гемодиализа или в процессе перитонеального диализа строго учитывается объем инфузий;

При гипопротеинемии и дефиците факторов свертывания крови показаны растворы альбумина и плазма;

Проводимая медикаментозная терапия обязана учитывать снижение клиренсов препаратов в междиализный период, появление возможных токсических и кумулятивных эффектов.

Лечение больных вирусным гепатитом на гемодиализе

Диете № 5 (полноценное, высококалорийное питание), щадящий режим. При нарушении функции печени ограничивают прием белков;

Гиперкатаболизм, сопровождающий инфекционное заболевание, требует увеличения диализного времени для поддержания показателя KT/V ≥ 1,0;

Первичная гипокоагуляция, свойственная вирусным гепатитам, накладывает определенные ограничения на введение антикоагулянтов:

при протромбиновом индексе выше 60 %, используют обычные дозы гепарина;

при индексе 60-30 %- дозы гепарина уменьшают в 1,5-2 раза;

при индексе ниже 30 % допустима регионарная гепаринизация, дозированное введение гепарина на входе в экстракорпоральный контур в сочетании с адекватной нейтрализацией его протамин-сульфата в реинфузируемой крови.

Этиотропная терапия вирусных гепатитов на гемодиализе

В лечении вирусных гепатитоа больным в качестве этиотропной терапии используются интерфероны-а, пегилированные интерфероны, ребитол, ламивудин, адефовир дипивоксил, энтекавир, телбивудин;

Интерферон обладает противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим эффектом, подавляет репликацию вирусов гепатита В, С, D, приводит к ремиссии заболевания печени;

Пегилированный интерферон – альфа имеет более удобный режим введения и лучший вирусологический ответ в сравнении со стандартным интерфероном;

Интерфероны a-2a и a-2b имеют сопоставимые характеристики эффективности и безопасности;

При острых гепатитах интерферон назначают по 1-2 млн МЕ/сут. 5-7 дней, в дальнейшем 2 раза в неделю до 1 мес.

При хронических гепатитах интерферон применяют длительными курсами, по 3-5-10 млн МЕ/сут ежедневно или через день 4-6 мес.

Лучших результатов длительной ингибиции у больных хгс достигают при сочетанном использовании α-интерферона с рибавирином.

Использования интерферона у больных на гемодиализе

Лечение ИФН показано больным, находящихся на гемодиализе, рассматриваемых в качестве кандидатов на трансплантацию почек;

Показатели эффективности лечения у гемодиализных больных несколько ниже таковых у "обычных пациентов»

В 20-30 % случаев лечение интерферонами приходится прерывать в вследствие формирования сердечно-сосудистых нарушений, анемии, резистентности к эритропоэтину, прогрессирующей потери массы тела и др;

Основной причиной низкой эффективности стандартного интерферона является короткий период полувыведения;

Назначение интерферонов пациентам, находящимся на гемодиализе ассоциировано с более высокой частотой и выраженностью нежелательных явлений, таких как гриппоподобный синдром, миалгии, угнетение кроветворения.

ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ

Плазмоэритроцитаферез;

Хелаторы (десферал, десферин);

Рекомбинантный эритропоэтин.

Показания для лечения больных хроническим гепатитом В или С альфа-интерфероном на гемодиализе

Взрослые больные в возрасте 18-60 лет;

Хронический гепатит без цирроза или с компенсированным циррозом печени (класс А по шкале Чайлд-Пью);

Уровень HCV РНК (более 500 МЕ/мл);

Уровень ДНК ВГВ в сыворотке при отсутствии НВеАg-от 2000 до 20 000МЕ/мл;

-при наличии НВеАg-20 000МЕ/мл и более;

-непродолжительное течение инфекции ВГВ;

-высокий уровень аминотрансфераз сыворотки крови;

-наличие желтушной формы острого вирусного гепатита В в анамнезе;

Для больных - Kt/V>l .2 или URR>65%;

Адекватное содержание железа: ферритин >100 нг/мл и сатурация трансферрина >20% (количество гипохромных клеток <10%);

Отрицательный тест на беременность по крови или моче (для женщин, способных к деторождению, - не более чем за 24 часа до получения первой дозы препарата).

Основными принципами предотвращения распространения HBV и HCV в центре гемодиализа

Своевременная идентификация и немедленная изоляция из центра инфицированного больного. При невозможности перевода в специализированный центр — изоляция в отдельном диализном зале с индивидуальным аппаратом "искусственная почка";

Исключение возможности заражения вирусами больных через аппаратуру, качественная предстерилизационная очистка и дезинфекция;

Использование крови для гемотрансфузий только после ее тестирования на HBsAg и HCV-Ab методом ИФА, медицинского и лабораторного инструментария одноразового пользования;

Строгое соблюдение правил общей гигиены;

Обязательная маркировка крови и другого материала для анализов с целью предупреждения работников лаборатории, информирование о наличии HBV и HCV инфекции у больного;

Динамическое обследование на маркеры ГВ и ГС больных центров гемодиализа;

Регулярное обследование медперсонала на HBsAg и HCV-Ab при поступлении на работу, а далее не реже 1 раза в год.

Активная иммунизация против ГВ

Основана на продукции специфических антител в ответ на введение очищенных частиц поверхностного антигена вируса.

В настоящее время лицензированы только 3 плазменных вакцины : Heptovax В (Merck, Sharp & Douhme, США), HEVAC В (Пастеровский институт, Франция), CLB (Служба переливания крови Красного Креста, Голландия);

Недостатки вакцин первого поколения: дефицит стартового материала, дороговизна производства;

Вакцины второго поколения (генно-инженерные, продуцируемые in vitro синтетические полипептиды, созданные по рекомбинантной ДНК-технологии;

В России лицензированы и разрешены к применению вакцины второго поколения -Re-combivax (Merck, Sharp & Douhme, США), Engerix (Smith-Kline, Бельгия) и Эбербиовак (Куба).

Методика активной иммунизации сотрудников центра гемодиализа

Лицам, не имеющим маркеров ГВ (HBsAg и HBsAb), 1 дозу вакцины (20 мкг) вводят в дельтовидную мышцу плеча с интервалом 0—1—6 мес;

Трехкратное введение вакцины вызывает появление HBsAb в протективных титрах (10 МЕ/л и выше) у 90-95 % иммунизированных лиц, не имевших перед вакцинацией антител;

Около 5 % здоровых лиц не реагируют на стандартный режим введения вакцин (им показан повторный курс или дополнительные дозы вакцины через 12 и 18 мес);

У носителей HLA DR7 и DR3 антигенов в ответ на введения вакцины наблюдается слабый иммунный ответ.

Пассивная иммунизация против ГВ

Осуществляют с помощью специфического иммуноглобулина (ИГ), выделенного из сывороток, содержащих в высоком титре HBsAg;

Стандартный ИГ дает частичный эффект и его используют при отсутствии специфического ИГ;

Пассивная иммунизация используется как постконтактная защита и регулярная превентивная мера в условиях повышенного риска заболевания;

Профилактическое введение ИГ проводят не позднее 48 ч после контакта с инфекцией. Инъекцию (3 мл с содержанием 200 МЕ/мл HBsAb) повторяют через 30 дней. Максимальная защита достигается при интервале между ведением не более 2 мес;

Режим пассивной иммунизации для медперсонала: повторные инъекции каждые 5 нед. в течение первых 4 мес. работы в диализном отделении и каждые 8 нед. в последующее время;

Недостатки: частые болезненные инъекции, реакции гиперчувствительности, требующие прекращения иммунизации, недостаток доноров с высоким титром HBsAb, дороговизна препарата.