Актуальные проблемы антибиотикотерапии

Факторы, определяющие выбор АБТ

Источник инфекции

Характер инфекции

внебольничная/нозокомиальная

Сопутствующая патология

Локальные данные о резистентности

Причины отсутствия результата от лечения

• Назначение неадекватного антибиотика
• Неправильный режим дозирования
• Природная устойчивость
• Приобретенная устойчивость

Причины отсутствия результата от лечения

• Формирование устойчивости в процессе терапии
• Недостаточное проникновение в очаг инфекции
• Формирование биопленок

Даже в случае получения положительной гемокультуры ориентированная на нее антибактериальная терапия может оказаться неэффективной:

• Наличие анаэробов
• Труднокультивируемые при рутинной диагностике микроорганизмы
• Разная биодоступность и объем распределения

Если планктонные клетки микроорганизмов выделены из крови и они чувствительны к тем или иным препаратам, это вовсе не означает, что этот же микроорганизм, находящийся в составе биопленки, будет полностью элиминирован при проведении антибиотикотерапии.

Роль микробных биопленок

Биопленка-

структурированное микробное сообщество, заключенное в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, прикрепленное к поверхностям биологического или небиологического происхождения.

При этом происходит изменение фенотипа и параметров роста микроорганизмов

Биопленки ответственны за этиологию и патогенез многих острых и хронических бактериальных инфекций у человека ( пародонтит, кариес, воспаление среднего уха, муковисцидоз,бактериальный простатит, инфекционный эндокардит и др.)

Свыше 60% всех внутрибольничных инфекций происходит в результате деятельности микроорганизмов, находящихся в биопленках!

Кроме тканей организма хозяина,

биопленки колонизируют медицинские устройства небиологической природы
(катетеры, дренажи,зонды,ортопедические водители ритма, протезные клапаные устройства и т.д.)

Биопленки на катетерах, установленных на сроки менее 10 дней формируются на внешней стороне катетера.

Катетеры, установленные на более длительные сроки имеют биопленки на внутренней стороне. Риск КАИК значительно выше.

Антибиотики и факторы иммунитета более эффективно действуют на планктонные формы м/о.

Часть микробных клеток , заключенных в матрикс биопленки, остаются недоступными для фагоцитов, эти м/о выживают и после отмены антибактериальной терапии могут снова размножаться и вызывать рецидив заболевания.

Матрикс биопленки ограничивает диффузию веществ и связывает антимикробные препараты.

Отрицательнозаряженные молекулы защищают клетки биопленки от гидрофильных и положительно заряженных антибиотиков, напр. аминогликозидов

Полисахариды матрикса эпидермального стафилококка инактивируют гликопептидные антибиотики (ванкомицин)

Фторхинолоны могут диффундировать через пленку и останавливать ее рост.

Биопленка замедляет проникновение фторхинолонов, что способствует формированию устойчивости.

Концентрация антибиотиков для достижения бактерицидного эффекта в биопленке должна быть значительно выше (иногда в 10-100 раз)

Назначение антибиотиков в максимальных дозах.

Механизмы возникновения патологических процессов при наличии биопленок:

1. Отрыв фрагментов биопленки и отдельных клеток в кровяное русло и мочевыводящие пути.

2. Синтез микроорганизмами биопленок эндотоксинов.

3. Эндотоксины, провоцируют иммунный ответ, который может повреждать окружающие ткани.

4. Высокая резистентность биопленок к компонентам иммунной системы.

5. Появление в биопленке популяций сверхустойчивых к антимикробной химиотерапии.

Если планктонные клетки микроорганизмов выделены из крови и они чувствительны к тем или иным препаратам, это вовсе не означает, что этот же микроорганизм, находящийся в составе биопленки, будет полностью элиминирован при проведении антибиотикотерапии.

Летучие жирные кислоты – метаболиты анаэробов

Поступая в кровь из гнойно-воспалительного очага вызывают иммуносупрессивный эффект

(подавляют пролиферацию лимфоцитов, снижают активность макрофагов, вызывают индукцию апоптоза).

Нет адекватного иммунного ответа.

Растет риск неблагоприятного исхода.

Своевременное вскрытие очага инфекции, хирургическая обработка/дренирование – эти действия обеспечивают доступ кислорода к тканям очага, препятствуя метаболической активности анаэробных бактерий.

Сравнение структуры выделенных микроорганизмов ЛОКБ 2006/2007 гг.

Cтруктура Гр- микроорганизмов (n=1275 – 48%)

Cтруктура Гр+ микроорганизмов (n=1271 – 48%)

Структура грибов (n=105 – 4%)

Резистентность % Klebsiella pneumoniae ЛОКБ (n=251), ОРИТ 1(n=36) и отделения урологии(n=89), 2007 г.

Резистентность % Acinetobacter spp. ЛОКБ (n=89), ОРИТ 1(n=37) и отделения урологии(n=16), 2007 г.

Резистентность % Pseudomonas aeruginosa ЛОКБ (n=68), ОРИТ 1(n=35) и отделения урологии(n=17), 2007 г.

Резистентность % Enterococcus faecalis ЛОКБ (n=274), ОРИТ 1(n=13) и отделения урологии(n=221), 2007 г.

Сравнение структуры возбудителей на отделении пульмонологии (n=156) и торакальной хирургии (n=170) ЛОКБ, 2007 г.

Резистентность % S.aureus на отделении пульмонологии (n=63) и торакальной хирургии (n=49) ЛОКБ, 2007 г.

Зависимость летальности от начальной эмпирической антибактериальной терапии

Основные группы антибактериальных препаратов для лечения тяжелых инфекций

Бета-лактамы (бактерицидные препараты, ингибиторы синтеза клеточной стенки)

Фторхинолоны (бактерицидные препараты, ингибиторы синтеза и репликации ДНК)

Аминогликозиды (бактерицидные препараты, ингибиторы синтеза белка)

Гликопептиды (бактерицидные или бактериостатические ингибиторы синтеза клеточной стенки, рибосомальной РНК)

Оксазолидоны (бактерицидные или бактериостатические ингибиторы синтеза белка)

Нитроимидазолы (бактерицидная антианаэробная активность, деградация ДНК)

Другие препараты

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

Парентеральные

I поколение

ЦЕФАЗОЛИН

II поколение

ЦЕФУРОКСИМ

III поколение

ЦЕФОТАКСИМ

ЦЕФТРИАКСОН

ЦЕФТАЗИДИМ

ЦЕФОПЕРАЗОН

(+СУЛЬБАКТАМ)

IV поколение

ЦЕФЕПИМ

цефамицины

ЦЕФОКСИТИН

ЦЕФОТЕТАН

Энтеральные

I поколение

ЦЕФАЛЕКСИН

ЦЕФАДРОКСИЛ

II поколение

ЦЕФАКЛОР

ЦЕФУРОКСИМ

III поколение

ЦЕФИКСИМ

ЦЕФТИБУТЕН

ЦЕФПОДОКСИМ

Цефалоспорины 3 поколения

Цефтриаксон

Антимикробная активность:

S.aureus( кроме MRSA)

S.pneumoniae( в т.ч. шт. уст. к пениц)
Enterobacteriaceae

M.catarrhalis

N.gonorrhoeae

Streptococcus spp.

Особенности фармакокинетики

В течение более 24 часов концентрация цефтриаксона намного превышает МПК для этих возбудителей инфекций более, чем в 60 тканях и жидкостях (лекгие, сердце, ж.в.п., печень, миндалины, среднее ухо, слизистая носа, кости, сп.мозговая, плевральная, синовиальная жидкости, секрет пред. железы)

Хорошо проникает через ГЭБ при менингите.

Имеет двойной путь элиминации (60% выводится с мочей в неизмененном виде, 40% -с фекалиями.

Преимущества использования

Стандартный режим дозирования-

1-2 г 1 раз в сутки

(при менингите 2г 2 раза в сутки)

Больным с нарушением функции почек не требуется коррекция дозирования при нормальной функции печени (коррекция дозы цефтриаксона проводится только при терминальной почечной недостаточности, КК менее 10мл/мин)

Препарат выбора при острой гонорее ( 250мг в/м 1 раз в сутки однократно)

Редкие побочные эффекты

Особые предостережения

Псевдохолелитиаз

Суперинфекции (вагинальный кандидоз, ААД)

Чувствительность бета-лактамных антибиотиков к бета-лактамазам

Эпидемиология

Основной резервуар БЛРС – толстый кишечник.

Путь передачи – контактный, через:

- руки медперсонала;

- предметы ухода;

- медицинское оборудование.

Цефоперазон/сульбактам

Госпитальные инфекции:

Пневмония, в т.ч. осложненная (абсцесс, эмпиема)

Смешанные аэробно-анаэробные – интраабдоминальные, малого таза (+/- аминогликозид)

Активность в отношении Acinetobacter spp

Ограничения :

Не целесообразно применение при P.aeruginosa

Карбапенемы:

имипенем и меропенем

Наиболее широкий спектр среди всех антибиотиков

Сохраняют активность в отношении микробов, резистентных к защищенным пенициллинам, цефалоспоринам 3-4, фторхинолонам

За 15 лет применения отмечен

рост устойчивости (в том числе P.aeruginosa)

Различия между карбапенемами

Имипенем

Более высокая активность против энтерококков и MSSA

Различия клинически не значимы

Меропенем

Более высокая активность против Гр(-) бактерий

Клинически значимые различия в отношении P.aeruginosa

Доля резистентных к карбапенемам изолятов K pneumoniae: Европа (2005 год)

Резистентность % Klebsiella pneumoniae ЛОКБ (n=251), ОРИТ 1(n=36) и отделения урологии(n=89), 2007 г.

Доля резистентных к карбапенемам изолятов
P. aeruginosa в Европе (2005 год)

Резистентность % Pseudomonas aeruginosa ЛОКБ (n=68), ОРИТ 1(n=35) и отделения урологии(n=17), 2007 г.

ДОРИПРЕКС (дорипенем):

Быстрая бактерицидная активность1

Широкий спектр активности2

Эффективен против патогенов, продуцирующих β-лактамазы широкого спектра2

Дорипенем отличается от других карбапенемов

Улучшенной эффективность против P aeruginosa2,3

Более низким потенциалом к резистентности у P aeruginosa3

Низким потенциалом в отношении развития побочных эффектов со стороны ЦНС в сравнении с имипенемом4

Большая стабильность обеспечивает большую гибкость в выборе дозирования5

ДОРИПРЕКС: Более эффективен, чем имипенем или меропенем в отношении резистентных энтеробактерий*

ДОРИПРЕКС: Активность против имипенем- и меропенем-резистентных неферментирующих бактерий*

Отличная эффективность против
P. aeruginosa

Подтвержденная эффективность на уровне не меньшем, чем у имипенема при ВАП

Отличная эффективность у пациентов с ВАП с наиболее высоким риском неблагоприятных исходов

Обзор фармакологических аспектов

Параметры ФК у человека

Срок полувыведения: ~1 час

Результирующие концентрации почти дозо-пропорциональны (250-1000 мг)

Распределение

Объем для распределения ~ объем внеклеточной жидкости

Низкое связывание белками (8%)

Метаболизм

Отсутствие индукции или ингибирования CYP450

Один основной неактивный метаболит (открытое β-лактамное кольцо)

Выведение

Выведение с почками

85% исходного препарата и первичного метаболита обнаруживаются в моче (24 часа)

При почечной недостаточности требуется снижение дозы

Минимальное выведение с желчью

Клинические данные

Доказанная клиническая эффективность при осложненных ОИАИ инфекциях

Клинический успех в двух разных исследованиях

Установленная эффективность в отношении проблематичных патогенов, таких как P aeruginosa и E coli

Доказанная эффективность против селективных анаэробов и грамположительных бактерий

Эффективность при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Позитивные уровни микробиологического выздоровления

Клинически эффективен и терапевтически терапии пип/тазо или имипенемом при НП, включая ВАП

Благоприятные микробиологические исходы против ключевых патогенов НП/ВАП

Доказанное снижение ДГ, ОИТ ДГ, длительности ИВЛ у пациентов с НП/ВАП

Значимо лучшие исходы (ДГ и дней на ИВЛ) в сравнении с имипенемом у пациентов с ВАП

Позитивные тенденции в сравнении с пип/тазо у пациентов с ранней ВАП

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Нозокомиальная пневмония (включая вентилятор-ассоциированную)

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Детский возраст до 18 лет

Гиперчувствительность

Побочные реакции

Частота побочных реакций в сравнительных исследованиях была сопоставимой с таковой для препаратов сравнения

Наиболее частыми реакциями в клинических исследованиях ДОРИПРЕКСА (≥5%) были головная боль, тошнота, диарея, сыпь и флебит

В ходе клинических испытаний побочными реакциями, приведшими к отмене ДОРИПРЕКСА были тошнота (0,1%), диарея (0,1%), зуд (0,1%), вульвомикоз (0,1%), повышение печеночных ферментов (0,2%) и сыпь (0,2%)

Дозирование:
Пациенты с интактной функцией почек

Дозирование: Пациенты с нарушенной функцией почек
(все показания)

ДОРИПРЕКС подвергается гемодиализу; однако данных для того, чтобы рекомендовать какие-либо изменения дозы для пациентов на гемодиализе, недостаточно

ЭРТАПЕНЕМ
(инванз)

СПЕКТР АКТИВНОСТИ

ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ штаммы грамположительных , грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов, энтеробактерий, продуцирующих БЛРС

РЕЗИСТЕНТНЫ :

Enterococcus spp.,

Acinetobacter,

Stenotrophomonas maltophilia,

P.aeruginosa,

MRSA

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Взрослые: 1 гр однократно В/м или В/в. Время инфузии 30 мин. 3-14 дней

У пациентов с клиренсом креатинина >30 мл/мин не требуется коррекция дозы

При клиренсе <30 мл/мин 500 мг 1 раз в сутки

При нарушении функции печени не требуется коррекция дозы

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Препарат выбора для лечения тяжелых внебольничных инфекций :

(интраабдоминальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции малого таза, внебольничная пневмония)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Гиперчувствительность

Появление новых антибактериальных препаратов может сдержать рост резистентности

Изучение влияния эртапенема на чувствительность P.aeruginosa к имипенему

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

С частотой >5%: тошнота, диарея, флебиты, головная боль

Редко: судороги (0,2% больных), повышение уровня аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, кандидоз, реакции гиперчувствительности, кожный зуд, сыпь, снижение тромбоцитов, псевдомембранозный колит, нарушение сна

Дозирование ванкомицина

Рассчет клиренса креатинина (формула Кокрофта-Голта)

Клиренс креатинина, мл/мин, мужчины:

(140 –возраст) Х идеальная масса тела(кг)

0,8 Х креатинин сыворотки крови (мкмоль/л)

Женщины:

Клиренс креатинина мужчин Х 0,85

Внебольничная пневмония

Госпитальная пневмония

Инфекции кожи и мягких тканей

Энтерококковые инфекции различных локализаций, включая вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и faecium

ЗИВОКС - АКТИВНОСТЬ IN VITRO

Другие Грам-положительные бактерии

Bacillus spp, Corinebacterium spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Rhodococcus spp.

Анаэробы

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium meningosepticum

Бактериостатическая активность против стафилококков и энтерококков, бактерицидная против стрептококков, включая S.pneumoniae

ЗИВОКС - ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ (Россия)

ЗИВОКС – ДОЗИРОВКА

Взрослые:

Госпитальная пневмония – 600 мг в/в или внутрь, каждые 12 часов (10-14 дней)

Инфекции кожи и мягких тканей – 400-600 мг в/в или внутрь, каждые 12 часов (10-14 дней)

Энтерококковые инфекции - 600 мг в/в или внутрь, каждые 12 часов (14-28 дней)

Дети (0 - 12) – 10 мг/кг, каждые 8 часов

Классификация хинолонов/фторхинолонов

Классификация хинолонов/фторхинолонов

Особенности фторхинолонов

Действуют быстрее, чем другие антибактериальные средства. Воздействуют на бактерии как в фазе роста, так и в фазе покоя.

Уникальный механизм бактерицидного действия, в связи с чем нет перекрестной резистентности с В-лактамами и аминогликозидами.

Хорошо проникают в ткани бронхолегочной системы и в другие ткани и биологические жидкости (в частности в мочу). Активность не изменяется в кислой среде воспаленных тканей.

Удобны в применении: -1-2-х кратный режим дозирования (пост АБ эффект); экономический режим ступенчатой терапии (в/в- внутрь).

В целом хорошо переносятся, хотя отдельные препараты могут вызвать кардио-, фототоксичность и некоторые другие нежелательные реакции.

Моксифлоксацин (Авелокс)

Гр+ микроорганизмы, в том числе МRSA

Гр- микроорганизмы (уступает ципрофлоксацилу по действию на P.aeruginosa)

Анаэробные бактерии (кроме C.difficiale)

Внутриклеточные возбудители

Большой объем распределения ―> хорошая проникающая способность в ткани

Биодоступность ~ 90%

Проникает в биопленки

Проникновение пефлоксацина и ципрофлоксацина в ликвор при менингите

Предостережения при приеме Фторхинолонов

Во время лечения ФХ и в течении 3-х дней после окончания лечения больным не следует подвергаться УФ-облучению.

Имеются единичные сообщения, что при применение фторхинолонов сопровождалось разрывами сухожилий плеча, рук и Ахиллова сухожилия. При появлении жалоб лечение ФХ следует прекратить.

Причина фототоксических реакций Фторхинолонов

Под действием солнечных лучей или УФ-излучения фторхинолоны вызывают фототоксические реакции, что связано с фотодеградацией молекулы хинолона под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных радикалов кислорода, повреждающих кожные структуры

Влияние фторхинолонов на хрящевую ткань

Возможно ингибируют биосинтез митохондриальной ДНК хондроцитов

Возможно образовывают хелатные комплексы с двухвалентными ионами цинка или магния, необходимыми для нормального развития хондроцитов

Противоинфекционные препараты, способствующие удлинению интервала Q-T

Макролиды

Фторхинолоны

Противогрибковые

Ко-тримоксазол

«Новые» режимы

дозирования антибиотиков

- ОДНОКРАТНОЕ ВВЕДЕНИЕ АМИНОГЛИКОЗИ-ДОВ В ПОЛНОЙ СУТОЧНОЙ ДОЗЕ

- НЕПРЕРЫВНАЯ ВНУТРИВЕННАЯ ИНФУЗИЯ БЕТА-ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ

Препараты с концентрация-зависимым эффектом

Аминогликозиды

Фторхинолоны

Кетолиды

Метронидазол

Коррелляция между эффективностью и величиной отношения СmaxАБ в сыворотке крови к его МПК (Сmax/МПК) или величиной отношения площади под фармакокинетической кривой (ФПК/МПК).

Обладают постанитибиотическим эффектом – задерживают размножение бактерий некоторое время после удаления АБ из среды их обитания.

Препараты с время-зависимым эффектом

Бета-лактамы

Гликопептиды и линезолид

Тетрациклины

Ко-тримоксазол

Линкосамиды

Макролиды, кроме азитромицина

Определяющий параметр – время (T), в течение которого концентрация АБ превышает МПК (Т>МПК). Максимальная активность бета-лактамов при концентрации в 4-5 раз выше МПК возбудителя.

Дальнейшее увеличение концентрации АБ не влияет на активность.

Бета лактамы, с предпочтительным назначением в интермиттирующем режиме из-за нестабильности р-ров при комнатной температуре.

Ампициллин

Ампициллин/сульбактам

Амоксициклин/клавуланат

Имипенем/циластатин

«Я смотрю с оптимизмом на современную политику применения антибиотиков:

в настоящее время антибиотики так часто используются нерационально, что мы имеем огромные возможности для совершенствования»

Stuart Levy

Президент Международного союза за разумное применение антибиотиков

IDCP, August 1998